Maladies mitochondriales Symptômes, causes, traitements



Le maladies mitochondriales ils constituent un groupe très hétérogène de troubles résultant d'un dysfonctionnement de la chaîne respiratoire mitochondriale (Chinnery, 2014).

Ils sont le résultat de mutations spontanées ou héritées, soit de l'ADN mitochondrial (ADNmt) ou dans l'ADN nucléaire (ADNn), conduisant à des fonctions dissociées des protéines ou des molécules d'ARN (acide ribonucléique) qui se trouvent normalement dans les mitochondries ( Fondation des maladies mitochondriales

La chaîne respiratoire mitochondriale (CRM) se compose de cinq complexes (I, II, III, IV et V), et deux molécules qui agissent comme un lien, coenzyme Q et le cytochrome c. La vaste gamme d'altérations du métabolisme oxydatif mitochondrial conditionne des cadres hétérogènes englobés sous le nom de maladies mitochondriales (Eirís, 2008).

Mais pour mieux comprendre en quoi consistent ces troubles, il faut savoir ce que sont les mitochondries.

Que sont les mitochondries?

Les mitochondries sont des organites cytoplasmiques impliquées dans la phosphorylation oxydative. Ils sont responsables de la création de plus de 90% de l'énergie nécessaire à l'organisme pour soutenir la vie et soutenir la croissance.

Lorsque les mitochondries échouent, chaque fois moins d'énergie est générée dans la cellule, causant des dommages aux cellules et même la mort de la cellule.

Si ce processus se répète dans tout le corps, des systèmes complets commencent à échouer et la vie de la personne qui en souffre peut être sérieusement compromise.

La maladie affecte principalement les enfants, mais l'apparition de la maladie chez les adultes devient de plus en plus courante (United Mitochondrial Disease Foundation).

Une fois que les mitochondries sont claires, on sait que chaque cellule humaine contient des milliers de copies d’ADN mitochondrial (ADNmt). À la naissance, ils sont généralement tous identiques, ce qui s'appelle l'homoplasme. En revanche, les personnes souffrant de troubles mitochondriaux résultant d'une mutation ADNmt peut accueillir un mélange de ADNmt muté et de type sauvage dans chaque cellule que l'on appelle hétéroplasmie. (Chinnery, 2014).

Alors que certains troubles mitochondriaux affectent un seul organe, par exemple l'œil dans la neuropathie optique héréditaire de Leber, de nombreux autres troubles mitochondriaux impliquent des systèmes d'organes multiples et ont souvent des caractéristiques neurologiques et myopathes. Les troubles mitochondriaux peuvent survenir à tout âge (Chinnery, 2014).

Prévalence des maladies mitochondriales

Quant à la prévalence Les troubles mitochondriaux sont plus fréquents qu'on ne le pensait, au point d'être l'un des troubles métaboliques héréditaires les plus fréquents.

Sur la base des données disponibles, une estimation prudente de la prévalence des maladies mitochondriales est de 11,5 pour 100 000 habitants (Chinnery, 2014).

Arpa et ses collaborateurs (2003) estiment que la prévalence calculée en Espagne est de 5,7: 100 000 pour les personnes de plus de 14 ans.

Liste des maladies mitochondriales les plus fréquentes

Comme les mitochondries remplissent de nombreuses fonctions différentes dans différents tissus, il existe littéralement des centaines de maladies mitochondriales.

Chaque trouble produit une gamme de symptômes et de signes pouvant être déroutants pour les patients et les médecins dès les premiers stades du diagnostic.

En raison de l'interaction complexe entre des centaines de gènes et les cellules doivent coopérer pour maintenir notre machinerie métabolique fonctionne bien, est une caractéristique des mutations de la maladie mitochondriale ADNmt identique peut produire des maladies non identiques (Fondation États-mitochondrial maladie).

Ainsi, certains des syndromes et signes les plus fréquents de pathologie mitochondriale sont les suivants (Chinnery, 2014: association de patients atteints de pathologie mitochondriale):

  • Syndrome d'Alpers-Huttenlocher: Elle se caractérise par une hypotonie, des convulsions et une insuffisance hépatique.
  • Syndrome de neuropathie ataxique: Caractérisé par l'épilepsie, la dysarthrie et / ou la myopathie.
  • Ophtalmoplégie externe progressive chronique (CPEO): Il présente une ophtalmoplégie externe, une ptose bilatérale et une myopathie proximale légère.
  • Syndrome de Kearns-Sayre (KSS): ophtalmoplégie externe progressive qui commence avant 20 ans, rétinopathie pigmentaire, ataxie, myopathie, dysphagie, le diabète sucré, hypoparathyroïdie, la démence.
  • Syndrome de Pearson: Anémie sidéroblastique chez l'enfant, pancytopénie, insuffisance pancréatique exocrine, anomalies tubulaires rénales.
  • Myopathie et acidose lactique infantile: Hypotonie dans la première année de vie, difficultés d'alimentation et de respiration. La forme fatale pourrait être associée à une cardiomyopathie et / ou au syndrome de Toni-Fanconi-Debre.
  • Syndrome de Leigh: Signes d'encéphalopathie du cervelet et du tronc cérébral de l'apparition du nourrisson, antécédents maternels de maladie neurologique ou syndrome de Leigh.
  • Syndrome de déplétion de l'ADN mitochondrial (MDS): Commence pendant l'enfance et se caractérise par une faiblesse musculaire et / ou une insuffisance hépatique.
  • Faiblesse neurogène avec ataxie et rhinite pigmentaire (NARP): Neuropathie périphérique de l’apparition ou de l’enfance tardive, ataxie, rétinopathie pigmentaire.
  • Encéphalomyopathie mitochondriale avec acidose lactique et épisodes d'accident vasculaire cérébral (syndrome MELAS): Des épisodes simulant des accidents vasculaires cérébraux avant l'âge de 40 ans, des crises et / ou une démence et une acidose lactique.
  • Myopathie myoclonique épileptique avec ataxie sensorielle (MEMSA): Caractérisé par une myopathie, des convulsions et une ataxie cérébelleuse.
  • Épilepsie myoclonique avec des fibres rouges déchirées (Merrf): Mioclonies, convulsions, ataxie cérébelleuse, myopathie, démence, atrophie optique et spasticité.
  • Encéphalopathie neurogastrointestinale mitrochondriale (MNGIE): Début avant 20 ans, ophtalmoplégie externe progressive, ptosis, faiblesse des extrémités et problèmes digestifs, entre autres.
  • Neuropathie optique héréditaire Leber (Lhon): Déficience visuelle subaiguë bilatérale pâle. Âge moyen du début à 24 ans. Plus de prévalence chez les femmes que chez les hommes avec un ratio de 4: 1. Caractérisé par des syndromes de dystonie et de pré-excitation cardiaque.

Les symptômes

Les symptômes des maladies mitochondriales sont très variés et dépendent, entre autres, de la localisation des lésions.

Certains troubles mitochondriaux n'affectent qu'un organe, mais la plupart impliquent plusieurs systèmes.

Par conséquent, le symptômes généraux les plus courants de la maladie mitochondriale comprennent:

  • Défaut de croissance
  • Retard psychomoteur
  • Ptose parpébrale
  • Ophtalmoplégie externe
  • Altérations oculaires
  • Myopathie proximale
  • Intolérance à l'exercice
  • Hypotonie centrale ou périphérique
  • Cardiomyopathie
  • Surdité neurosensorielle,
  • Atrophie optique
  • Rétinopathie pigmentaire
  • Diabète mellitus
  • Troubles gastro-intestinaux
  • Syndrome de malabsorption
  • Troubles endocriniens
  • Troubles hématologiques

Le symptômes liés au système nerveux central Ils fluctuent fréquemment et parmi eux:

  • Encéphalopathie
  • Saisies
  • La démence
  • La migraine
  • Épisodes similaires à un AVC
  • Ataxie
  • Spasticité

(Chinnery, 2014; Eirís, 2008)

Les causes

Les troubles mitochondriaux peuvent être causés par des défauts de l'ADN nucléaire (ADNn) ou de l'ADN mitochondrial (ADNmt).

Les anomalies génétiques nucléaires peuvent être héritées d'une manière autosomique dominante ou autosomique récessive. Les défauts de l'ADN mitochondrial sont transmis par héritage maternel.

Les délétions de l'ADN mitochondrial se produisent généralement de novo et provoquent donc une maladie chez un seul membre de la famille.

Le père d'une personne atteinte ne présente pas de risque de présenter la variante pathogène de l'ADNmt, mais la mère d'un individu atteint présente généralement la variante pathogène mitochondriale et peut ou non présenter des symptômes (Chinnery, 2014).

Diagnostic des maladies mitochondriales

Avec plus de 1000 gènes nucléaires codant pour les protéines mitochondriales, le diagnostic moléculaire peut constituer un défi. (Chinnery, 2014).

Pour cette raison, le diagnostic des maladies mitochondriales est basé sur la suspicion clinique, suggérée par les données d’anamnèse, l’examen physique et les résultats des explorations complémentaires générales. Plus tard, des tests spécifiques de dysfonctionnement mitochondrial sont effectués.

Le explorations habituellement nécessaires dans le processus d'étude de la maladie comprennent:

  • Examen du fond d'œil permettant d'observer l'intérieur du globe oculaire pour diagnostiquer une maladie.
  • Électroencéphalographie (EEG).
  • Potentiels évoqués auditifs, potentiels somatosensoriels et potentiels évoqués visuels.
  • Électromyogramme (EMG).
  • Etude électroneurographique ainsi que les tests de neuro-imagerie tels que le scanner cérébral et, en particulier, la résonance magnétique cérébrale (MR), pouvant être très utiles en spectroscopie.

Par exemple, il a été observé que des signaux hyperintenses bilatéraux dans les noyaux de la base sont typiques du syndrome de Leigh.

Des lésions de type infarctus dans les hémisphères cérébraux postérieurs sont présentes dans le syndrome de MELAS, tandis que des signaux anormalement diffus de la substance blanche cérébrale sont visualisés dans le syndrome de Kearn-Sayre.

Les calcifications des ganglions de la base sont fréquentes dans le syndrome de MELAS et Kearn-Sayre (Eirís, 2008).

C'est généralement fait aussi un étude métabolique initiale effectuer ensuite des tests de confirmation diagnostiques tels que des études morphologiques et histoenzymatiques, la microscopie électronique, des études biochimiques et des études génétiques visant à démontrer les altérations de l'ADNmt et, à l'avenir, de l'ADNn.

Quant à étude génétique, on constate que chez certains individus, le tableau clinique est caractéristique d'un trouble mitochondrial spécifique et le diagnostic peut être confirmé par l'identification d'un variant pathogène de l'ADNmt.

Au lieu de cela, dans la plupart des individus, ce n'est pas le cas, et une approche plus structurée est nécessaire, l'étude de l'histoire familiale, des tests sanguins et / ou la concentration de lactate dans le liquide céphalorachidien à des études de neuro-imagerie, l'évaluation cardiaque, et tests de génétique moléculaire.

Enfin, chez de nombreuses personnes chez qui le test de génétique moléculaire ne fournit pas beaucoup d’informations ou ne peut pas confirmer un diagnostic, une variété d’essais cliniques différents peuvent être biopsie musculaire pour la fonction de la chaîne respiratoire (Chinnery, 2014).

Traitement

Il n'y a pas de traitement curatif spécifique pour les maladies mitochondriales. Le traitement de la maladie mitochondriale est en grande partie de soutien, les soins palliatifs et peut inclure le diagnostic précoce et le traitement du diabète sucré, la fréquence cardiaque, la correction de ptose, lentilles de remplacement de la cataracte intra-oculaires et l'implantation cochléaire perte auditive neurosensorielle (Chinney, 2014).

Entre les mesures générales se rencontrer (Eirís, 2008):

  • Prévention du stress thermique (fièvre ou basses températures)
  • Évitez les exercices physiques intenses. L'exercice aérobie peut toutefois améliorer la capacité énergétique musculaire.
  • Évitement des médicaments dépresseurs de la chaîne respiratoire mitochondriale (phénytoïne, barbituriques) et les inhibiteurs de la synthèse protéique mitochondriale (chloramphénicol, tétracyclines) ou le métabolisme de la carnitine (acide valproïque) (Eirís, 2008).

Entre les mesures pharmacologiques se rencontrer (Eirís, 2008):

  • Coenzyme Q10 (ubiquinone): Antioxydant puissant qui transfère les électrons des complexes I et II au cytochrome C.
  • Idébénone: similaire à la CoQ10. Il traverse la barrière hémato-encéphalique et possède un pouvoir antioxydant.
  • Vitamines: Comme la riboflavine et le succinate de sodium. Le traitement avec des vitamines K et C améliore la phosphorylation oxydative. Dans certaines altérations de la chaîne respiratoire mitochondriale il a été rapporté des observations isolées de l'amélioration clinique par l'administration de thiamine, riboflavine niacinamide et agirez comme cofacteurs dans la chaîne de transport d'électrons mitochondriale. L'acide lipoïque peut également être efficace pour augmenter la synthèse cellulaire de l'ATP et faciliter l'utilisation et l'oxydation du glucose.
  • Corticostéroïdes et inhibiteurs de la monoamine oxydase: Ils peuvent être efficaces car ils inhibent la peroxydation et protègent les membranes.
  • L-carnitine: Améliore la faiblesse musculaire, la cardiomyopathie et parfois l'encéphalopathie.
  • L-Tryptophane: Peut occasionnellement améliorer la myoclonie et la ventilation chez certains patients atteints de MERRF.
  • Dichloroacétate de sodium: inhibe la synthèse hépatique du glucose et stimule son utilisation par les tissus périphériques, améliorant ainsi le métabolisme oxydatif cérébral. Il doit être utilisé en association avec la thiamine.

Prévision

Les maladies mitochondriales sont généralement des processus dégénératifs, bien que dans certains cas, peuvent avoir un cours chronique stationnaire avec des manifestations neurologiques récurrentes et même montrer une amélioration spontanée de la reprise, comme une carence COX bénigne.

Habituellement, le pronostic est meilleur dans les formes myopathiques pures que dans les formes encéphalopathiques. La maladie chez les enfants a tendance à être plus agressive que chez les personnes chez qui elle se manifeste déjà à l'âge adulte.

Le traitement habituellement ne reçoivent pas plus d'un ralentissement du processus naturel, à quelques exceptions près, y compris les processus primaires carence en CoQ10 ou carnitine (Eirís, 2008) sont.

Si vous souhaitez plus d'informations du point de vue d'une personne affectée, vous pouvez consulter cette vidéo explicative.

Références

  1. Chinnery, P. F. (2014). Aperçu des troubles mitochondriaux. Revues de gènes,
  2. Arpa, J., Cruz-Martinez, A., Campos, Y., Gutierrez-Molina, M., et al. (2003). Prévalence et progression des maladies mitochondriales: une étude de 50 patients. Nerf musculaire, 28, 690-695.
  3. Eirís, J., Gómez, C., Blanco, M. O. et Castro, M. (2008). Maladies mitochondriales. Protocoles de diagnostic thérapeutique de l'AEP: neurologie pédiatrique, 15, 105-112.