Maladie de Canavan Symptômes, causes, traitements

Le La maladie de Canavan C'est une maladie génétique rare qui se produit parce que les cellules nerveuses du cerveau sont endommagées et ne peuvent pas communiquer entre elles.

Cette maladie est présente dans toutes les sociétés et tous les groupes ethniques, mais elle est beaucoup plus fréquente chez les Juifs ashkénazes (établis dans l’est de l’Europe centrale) et chez leurs descendants, où une personne sur 6 400-13,00 est touchée. La prévalence globale est inconnue.

Caractéristiques de la maladie de Canavan

Cette maladie fait partie du groupe des leucodystrophies. Cette catégorie comprend tous les troubles génétiques dans lesquels la gaine de myéline qui entoure les axones des neurones est endommagée et, par conséquent, il n'y a pas de bonne communication entre les neurones.

La forme la plus fréquente et la plus grave de cette maladie est néonatale ou infantile. Cette forme de maladie de Canavan affecte les nouveau-nés ou les premières années de leur vie.

Les enfants souffrant de cette maladie ne présentent aucun problème pendant les premiers mois de leur vie, mais ils commencent à fleurir entre 3 et 5 mois.

Les principaux symptômes sont dus au déficit de développement, où les enfants ont des problèmes moteurs qui les empêchent de se retourner, de tourner la tête ou de rester assis sans soutien.

Les autres symptômes courants sont la faiblesse musculaire (hypotonie), le développement anormal de la tête (macrocéphalie) et l'irritabilité. Dans une moindre mesure, ils peuvent également avoir des problèmes d'alimentation, des crises d'épilepsie et des problèmes de sommeil.

Une autre forme moins courante est la maladie d'apparition de Canavan au milieu de l'enfance ou de l'adolescence. Les enfants et les adolescents atteints de cette maladie ont des problèmes de développement du langage et de motricité, mais ces problèmes sont souvent si légers qu'ils ne sont pas identifiés comme des symptômes de la maladie de Canavan.

L'espérance de vie des personnes atteintes de la maladie de Canavan est très hétérogène et varie de manière significative en fonction du moment de l'apparition de la maladie.

Les enfants qui souffrent de la forme néonatale ou infantile ne vivent généralement que quelques années, bien que certains atteignent l'adolescence et très peu jusqu'à l'âge adulte. Alors que ceux qui souffrent de la forme juvénile ont une espérance de vie normale.

Les symptômes

Comme mentionné précédemment, il existe deux formes bien différenciées de la maladie de Canavan: l'apparition néonatale ou infantile et l'apparition de la petite enfance ou de l'adolescence.

Début néonatal ou infantile

Les symptômes de la maladie de Canavan, d'apparition néonatale ou infantile, sont très graves et ne se manifestent généralement qu'à l'âge de 3 à 50 mois. Ils comprennent une macrocéphalie, une perte de contrôle moteur de la tête et des déficits développementaux. Les déficits de développement deviennent plus évidents à mesure que l’enfant grandit.

Les symptômes les plus graves sont ceux liés aux problèmes moteurs, car les enfants sont incapables de s'asseoir ou de se lever sans soutien, en marchant ou en parlant. Lorsqu'elles deviennent plus âgées, l'hypotonie peut mener à la spasticité.

Même s'ils ont tous ces problèmes moteurs, ils peuvent apprendre à interagir socialement, sourire, montrer des objets ...

Certains enfants souffrent également d'atrophie optique, ce qui provoque des problèmes visuels, bien qu'ils puissent toujours identifier les objets visuellement.

Lorsque les symptômes augmentent, ils s'aggravent, entraînant des troubles du sommeil, des convulsions et des problèmes d'alimentation. L'enfant devient totalement dépendant, ayant besoin d'aide pour accomplir n'importe quelle tâche.

L'espérance de vie de ces enfants est assez courte, la plupart meurent en quelques années, bien que certains vivent jusqu'à l'adolescence ou l'âge adulte.

Enfance moyenne ou adolescence

La maladie de Canavan, apparue au milieu de l'enfance ou de l'adolescence, est plus bénigne que la précédente. Les symptômes incluent certaines difficultés dans le développement verbal et moteur.

Bien qu’elles soient généralement si légères qu’elles ne soient pas identifiées comme des symptômes de la maladie de Canavan, cette maladie est généralement diagnostiquée après une analyse d’urine, l’un des marqueurs étant la forte concentration d’acide N-acétyl aspartique (NAA). , pour son acronyme en anglais) dans l'urine.

Les causes

Cette maladie est causée par une mutation dans un gène appelé ASPA. Ce gène est contrôlé par l'enzyme aspartoacylase, responsable de la dégradation des molécules de NAA.

La mutation du gène ASPA entraîne une réduction de l'efficacité de l'aspartoacylase. Par conséquent, elle ne dégradera pas suffisamment de molécules de NAA et sa concentration sera élevée. Plus tôt cette mutation se produit, plus les effets sont graves.

Bien que le fonctionnement des molécules NAA ne soit pas bien connu, il semble qu'elles soient impliquées dans le transport des molécules d'eau à travers les neurones et que l'excès de cette substance empêche la formation de nouvelle myéline et détruit celle existante. Cela fait que les connexions entre les neurones ne fonctionnent pas correctement et que le cerveau est incapable de se développer normalement.

En outre, cette maladie peut être transmise de manière autosomique récessive. Donc, si chaque membre du couple est porteur de la variante pathogène du gène ASPA et qu'ils décident d'avoir un enfant, ils sont susceptibles de:

• L'enfant présente la maladie dans 25% des cas.
• Le fils est porteur dans 50% des cas, mais ne présente pas de problèmes.
• Le fils n'est même pas porteur à 25%.

Source de l'image: Institut national de la santé, NIH, 2016. Transporteur = transporteur, Affecté = affecté, Non affecté = non affecté.

Il est très important que les personnes appartenant à la population à risque, dans ce cas, les descendants d'une analyse génétique des Juifs ashkénazes est menée pour voir si elles portent le gène ASPA avant d'avoir un enfant.

Traitement

Le traitement dépend de la forme de la maladie et des symptômes que présente chaque individu.

Traitement de la maladie néonatale ou infantile de Canavan

Il n'y a actuellement aucun remède pour la maladie de Canavan, de sorte que les thérapies disponibles se concentrent sur l'amélioration de la qualité de vie des patients donnant un soutien nutriéndole et hidratándole et la prévention et le traitement des infections.

Il est recommandé que les enfants reçoivent une thérapie physique pour améliorer vos compétences en posture et moteur pour prévenir et traiter les contractures et les problèmes musculaires tels que escarre. Ils peuvent également participer à des programmes thérapeutiques et éducatifs pour améliorer leurs compétences en communication.

Le traitement avec des médicaments anti-épileptiques comprennent (DAE) si l'enfant a des crises, acétazolamide (Diamox nom commercial^®) pour réduire la pression intracrânienne et les injections de toxine botulique (Botox)^®) traiter la spasticité si elle est présente.

Il est nécessaire de faire un suivi tous les 6 mois pour vérifier l'état de l'enfant et son évolution.

Traitement pour la maladie de Canavan de l'enfance ou de l'adolescence

Les personnes souffrant de cette forme de la maladie éprouvent des symptômes beaucoup plus légers et n'ont donc besoin que de thérapies pour améliorer leur langue ou des programmes éducatifs spéciaux. Ils n'ont pas besoin de médicaments.

Il est recommandé de suivre l'état de l'enfant chaque année.

Nouveaux traitements thérapeutiques

L'efficacité d'autres thérapies est actuellement à l'étude chez l'homme et chez l'animal.

Études avec des humains

- vecteur non viral

L'efficacité d'une greffe génétique est à l'étude dans le cerveau d'enfants atteints de la maladie de Canavan, en utilisant un vecteur non viral.

Les premiers résultats montrent que ce type de greffe est bien toléré par les enfants et provoque des changements biochimiques, radiologiques et métaboliques, mais pas utile pour guérir la maladie, il est encore à l'essai (Leone et al 2000, Janson et jusqu'en 2002).

- vecteur VAAV2

McPhee et al. (2006) mènent une étude dans laquelle le gène ASPA sain est transplanté à plusieurs endroits du corps de l'enfant, en utilisant l'AAV2 comme vecteur. Dans l'un des tests auxquels 10 enfants volontaires ont participé. Dans trois d'entre eux, la transplantation a permis de neutraliser ses anticorps, mais aucun des enfants ne s'est amélioré.

- citrate de lithium

Le citrate de lithium peut réduire le niveau de concentration de NAA dans le cerveau. Assadi et al. (2010) a décidé de mener une expérience dans laquelle il a reçu le citrate de lithium 6 personnes avec la maladie de Canavan pendant 60 jours.

Il a été constaté que les niveaux de concentration en NAA dans les noyaux gris centraux et dans la substance blanche du lobe frontal, bien qu'aucune amélioration clinique n'ait été constatée.

- triacétate de glycérol

Le manque d'enzymes aspartoacilasas causes ont de faibles niveaux d'acétate dans le cerveau, Mahavarao et son équipe (2009) a décidé d'administrer le triacétate de glycérol deux patients souffrant d'une maladie Canaval pour élever leurs niveaux d'acétate et voir si cela a augmenté également des taux d'aspartoacylase.

Le composé a été bien toléré par les patients, mais aucune amélioration clinique n'a été constatée. Ils effectuent actuellement des tests en administrant une plus grande quantité de triacétate de glycérol.

Études avec des animaux

L'une des façons de créer des modèles animaux représentant une maladie consiste à créer des animaux. coup de grâce Ces animaux, généralement des souris, sont génétiquement modifiés pour éliminer ou modifier le gène altéré par la maladie. Dans ce cas, le gène modifié est le gène ASPA.

Les modèles animaux permettent de mieux comprendre la maladie, d'étudier sa corrélation biologique et de vérifier l'efficacité de nouveaux traitements.

Matalon et al. (2003) ont utilisé des souris coup de grâce vérifier l'efficacité d'une thérapie génique avec AAV2 en tant que vecteur. Ils ont constaté qu'il y avait eu des améliorations dans les gaines de myéline, mais seulement dans certaines parties, pas dans le cerveau entier.

L'équipe de Surendran en collaboration avec Genzyme Corporation (2004) ont testé un traitement avec des cellules souches. Ils ont constaté qu'il y avait eu de nouveaux oligodendrocytes, mais pas assez pour restaurer toutes les gaines de myéline.

Une autre équipe a testé une thérapie qui devait remplacer les enzymes aspartoaciclasa pas bien travailler avec de nouvelles qui ont été injectés dans le péritoine de souris coup de grâce

Les résultats à court terme ont montré que les enzymes ont pu passer la barrière hémato-encéphalique (atteindre son but) et a réussi à réduire de manière significative les niveaux de NAA dans le cerveau.Bien que ces résultats sont prometteurs, vous avez besoin d'une étude longitudinale pour tester les effets à long terme (Zano et al., 2011).

Diagnostic

Les physiciens, en particulier l'hypotonie et la macrocéphalie, sont les premiers signes avertissant les médecins que quelque chose ne va pas.

Normalement, ces signes sont observés si une étude se fait habituellement avec neurouimagen l'enfant pour vérifier les signes de leucodystrophie, comme plus faible densité de la matière blanche. Il est à noter que ce test est moins efficace chez les enfants atteints de la maladie de Canavan d'apparition au milieu de l'enfance ou de l'adolescence.

Une fois qu'il a été vérifié que l'enfant a une leucodystrophie, des tests plus spécifiques sont faits pour exclure d'autres maladies, notamment:

• Vérifier les niveaux de NAA avec:
  • Analyse d'urine
  • Analyser le liquide amniotique (si l'enfant n'est pas encore né).
• Vérifier l'activité des enzymes aspartoaciclasse à travers de:
  • Cultures de cellules de peau pour vérifier les niveaux de fibroblastes (bien que ce test ne soit pas fiable).
  • Niveaux de cette enzyme dans les globules blancs et les plaquettes.
  • Amniocytes (cellule foetale) si l'enfant n'est pas encore né.

La dernière étape pour confirmer la maladie serait de réaliser une étude génétique de la manière suivante:

1. Sont présents vérifie si certaines des variantes pathogènes du gène ASPA (les plus connus sont p.Glu285Ala, p.Tyr231Ter et p.Ala305Glu).
2. Si une seule de ces variantes est présente ou si aucune n'est présente, une analyse de séquençage est effectuée.
3. Si une seule variante ou aucune variante est trouvée dans l'analyse de séquençage, une analyse de duplication et de suppression est effectuée.

Références

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