Symptômes du syndrome de Noonan, causes, traitements

Le Syndrome de Noonan (SN) est un trouble de type génétique car il est transmis des parents aux enfants, en héritage monogénique autosomique dominant. Cela signifie que, avec un seul parent contenant le gène affecté, l'enfant peut développer la maladie. (Atilano, Santomé, Galbis, 2013).

Grâce aux progrès récents, nous avons pu découvrir les gènes impliqués dans cette maladie et d’autres maladies concomitantes. Les dernières recherches répertorient le syndrome de Noonan en tant que sous-type dans un large éventail de maladies appelées "famille de syndromes neuro-cardio-facio-cutanés". La neurofibromatose de type 1, le syndrome cardiofaciocutané ou le syndrome de Costello, entre autres, font également partie de cette catégorie.

Jacqueline Noonan était une cardiologue pédiatrique qui a étudié un certain nombre de patients atteints d'une cardiopathie congénitale.

En 1963, il a publié « aucune malformation cardiaque associés chez les enfants souffrant d'une maladie cardiaque congénitale », qu'il décrit en détail un groupe d'enfants présentant un phénotype caractéristique du visage, une petite taille et des déformations dans la cage thoracique, ainsi que des problèmes cardiaques. Ces enfants ont subi ce que l'on appellerait a posteriori sSyndrome de Noonan.

Cependant, tout d'abord, on l'appelait "Turner of males" en pensant que c'était le syndrome de Turner, jusqu'à ce que l'on découvre que ce dernier était le résultat d'altérations des chromosomes sexuels.

Un étudiant Jacqueline Noonan, le Dr John Opitz, a commencé à utiliser le terme « syndrome de Noonan » lorsqu'ils sont détectés chez certains enfants les mêmes traits que Noonan avait décrites plus haut dans leur travail.

Donc, en 1971, cette dénomination a commencé à être reconnue officiellement. Les scientifiques ont progressivement pris conscience des différences entre ce trouble et d'autres associés, et différents diagnostics ont été réalisés.

Déjà dans les années 90 quand une zone du génome qui semblent influencer l'origine du syndrome de Noonan, ce qui facilitait sa reconnaissance comme un trouble distinct des autres conditions qui a été détecté était confus.

Merci à plusieurs études, les marqueurs ont été découverts dans une zone du chromosome 12 appelé NS1, et trouvé plus tard que cette maladie est génétiquement hétérogène (Atilano, Santomé, Galbis, 2013). Petit à petit, ils définissaient plus de gènes impliqués et leurs produits, qui sont liés aux signes et symptômes que nous allons décrire ici.

Prévalence

On sait approximativement qu'il figure parmi 1 000 ou 2 500 naissances vivantes dans le monde entier. Il affecte également les deux sexes (McGovern, 2015).

Selon Ballesta-Martinez (2010), la proportion de cas de syndrome de Noonan ne connaît pas encore, cependant, les cas familiaux ont été documentés entre 30 et 75%. Dans ce dernier cas, la transmission est principalement maternelle tandis que la mutation de la transmission allélique est généralement exercée par le père.

Les causes

Le mécanisme qui explique l'apparition de ce syndrome n'est pas encore complètement connu. Il semble être associé à des mutations dans les voies de transduction du signal des gènes RAS, MEK, RAF et ERK; qui jouent un rôle essentiel dans la prolifération cellulaire.

50% des patients ont également des mutations dans le gène PTPN11, tandis que 13% du gène SOS1 possède, et entre 5 et 17% des cas se produisent dans le RAF1 génique. Moins fréquemment, des mutations ont également été détectées dans les gènes NRAS, KRAS, BRAF et MAP2K1 (McGovern, 2015).

Manifestations

La manière dont il s'exprime peut être très variable (Ballesta-Martínez, 2010). Le syndrome de Noonan commence à se manifester dès la naissance, bien que l'âge influence le phénotype facial. Il est donc plus évident dans l'enfance et se ramollit quand il atteint l'âge adulte (McGovern, 2015).

- Faible taille (existant chez environ 80% des patients), devenant plus perceptible à l'adolescence.

- Cardiopathie congénitale: ils apparaissent chez 80% des patients. Elle est liée à la déformation thoracique, à la sténose pulmonaire valvulaire et à la cardiomyopathie hypertrophique, entre autres conditions.

- En ce qui concerne les aspects neurologiques, vous pouvez trouver chez ces patients: troubles épileptiques, hypotonie ou neuropathie périphérique.

- Dans certains cas (environ 25%), un déficit intellectuel peut apparaître. Bien que généralement ils sont légèrement en dessous de la moyenne, avec un score de QI de 86,1 (la moyenne se situe entre 90 et 110 points).

- Retard psychomoteur.

- Dysmorphie craniofaciale, telle que l'hypertélorisme (séparation excessive des orbites oculaires) et pont nasal élevé.

- Fissures palpébrales inclinées vers le bas.

- Problèmes d'articulation du langage: influencés par la morphologie du palais (palais ogival), problèmes dentaires et mauvais contrôle de la langue.

- Col court et plis.

- Strabisme et erreurs de réfraction (problèmes visuels causés par des altérations de la forme des yeux typiques de ce syndrome).

- Amblyopie ou œil paresseux.

- Anomalies dans l'oreille externe, pouvant inclure des oreilles basses, des coussinets tournants, des oreilles en saillie ou une hélice épaisse.

- perte auditive

- Altérations du squelette (Ballesta Martínez, 2010). Être capable de présenter une scoliose ou un thorax dans la quille, ce qui entraîne probablement que les poumons et le cœur de l'individu ne fonctionnent pas correctement et se fatiguent plus facilement.

- L'hypermobilité des articulations est fréquente, étant présente chez plus de 50% des personnes atteintes.

- Diathèse hémorragique ou plus grande facilité de saignement. Présent dans environ 55% des personnes touchées. Des altérations de la coagulation et de la fonction plaquettaire peuvent également survenir (Ballesta-Martínez, 2010).

- Chez 25% des patients, une hépatosplénomégalie (hypertrophie de la rate et du foie) peut survenir.

- Effets génito-urinaires: comme cryptorchidie chez les hommes, ce qui signifie que les testicules ne descendent pas complètement tout au long du développement. Environ 10% des patients peuvent présenter des altérations des reins.

- Problèmes cutanés: comme lymphœdème, dans lequel la peau apparaît enflammée ou pliée à la suite d'une accumulation de lymphe à l'intérieur du tissu sous-cutané. Ils ont également, dans 67%, des coussinets exceptionnels sur les doigts et les orteils; ou kératose folliculaire (peau rugueuse) de 14%. On peut également observer des névus, des lentigines ou des taches de café con leche.

- Niemczyk et al ont proposé en 2015 qu'une importante proportion d'enfants atteints du syndrome de Noonan a montré l'incontinence urinaire pendant la journée (36,4%), l'énurésie nocturne (27,3%) et l'incontinence fécale (11.1%). Quelque chose qui semble disparaître à la puberté.

Comment est-il détecté?

Un signe précoce fondamental est la taille du bébé à la naissance, car il est généralement un peu plus petit que la moyenne. Comme nous le verrons plus loin, le poids peut être plus élevé dans certains cas en raison de l’accompagnement de la dysplasie lymphatique (Ballesta-Martínez, 2010).

Premièrement, les personnes touchées par ce syndrome doivent subir une évaluation approfondie pour déterminer l’existence et / ou les aspects de la maladie. Un examen neurologique, physique et génétique détaillé est essentiel. Les tests suivants sont conseillés:

- histoire familiale attentive: explorer s'il y avait d'autres cas antérieurs de cardiopathie congénitale, de petite taille, de traits faciaux inhabituels ou de retard mental chez les parents ou la fratrie de la personne atteinte.

- Evaluation du niveau de développement: identifier s'il y a des retards. Il est utile de passer un test qui examine le quotient intellectuel (QI).

- Rayons X de la poitrine et du dos.

- Evaluation cardiaque avec électrocardiographie et échocardiographie: Il est important de consulter un cardiologue si vous suspectez l'existence de ce syndrome.

- Tests ophtalmologiques et audiologiques.

- Échographie rénale.

- Résonance magnétique du cerveau et du col utérin s'il existe des symptômes neurologiques.

- Panneau de coagulation sanguine.

- Une façon de confirmer le diagnostic peut être en faisant un Test ADN des gènes causatifs connus.

Il convient de noter qu'il ne faut pas confondre avec: le syndrome de Costello, le syndrome de Turner, LEOPARD, le syndrome d'alcoolisation fœtale, le syndrome de Williams ou retard de croissance (McGovern, 2015).

Les complications

- Au stade prénatal, l’habitude est qu’il n’ya pas de complications. Cependant, dans certains cas plus graves, des polyhydramnios peuvent apparaître (manque d’absorption par le fœtus du liquide amniotique, en restant trop); œdème fœtal, hygrome kystique (tumeur qui naît dans la tête ou le cou) ou dysplasie valvulaire pulmonaire.

- légère augmentation du risque de développer un cancer, car il y a des mutations dans le gène RAS PTPN11 et associés à la fois avec le syndrome de Noonan que l'apparition de certains cancers.

- Probabilité de développer un syndrome myéloprolifératif et une leucémie myélomonocytaire.

La première cause de mortalité de cette maladie dépend de l'existence et du type de maladies vasculaires congénitales.

- Il peut être associé à une faible estime de soi ou à une dépression (Ballesta-Martínez, 2010).

Traitement

Le traitement du syndrome de Noonan dépendra des symptômes apparus et de leur gravité. L'intervention se concentre principalement sur:

- Traitement cardiaque: Il est important que la fonction cardiaque soit examinée périodiquement. Les médicaments normalement efficaces sont utilisés pour soulager les problèmes cardiaques. Si l'implication implique les valves du coeur, la chirurgie peut être appropriée.

- Traitement pour retard de croissance ou problèmes psychomoteurs: dans de nombreux cas, les taux d'hormone de croissance sont inférieurs à la normale, par ce qui a été montré une thérapie efficace avec l'hormone de croissance somatotropine (Norditropine).

Romano à al. (1996) ont étudié la réponse de l'hormone de croissance chez les enfants atteints de ce syndrome depuis environ 4 ans, en notant qu'une amélioration significative de la hauteur, se produit même la moitié des participants à l'âge adulte dépasser la hauteur attendue.

Au début, on a pensé que l'amélioration que dans les cas de patients sans mutation dans PTPN11, mais la preuve montre que l'utilisation à long terme est bénéfique chez tous les patients.

- Nourriture adéquate: Ce syndrome cause souvent des problèmes pour l'individu dans le régime. Chez le nouveau-né, il peut être nécessaire d'implanter une sonde nasogastrique ou une gastrostomie.

- Traiter les difficultés d'apprentissage: avec des programmes éducatifs personnalisés adaptés à l'enfant. S'il est détecté dès son plus jeune âge, il est essentiel de le stimuler en lui créant un environnement enrichi.

- Chirurgie oculaire: Il est important d'avoir des examens au moins tous les deux ans, car il est fréquent d'avoir des problèmes de vision dans cette condition. Dans certains cas, comme la cataracte, une intervention chirurgicale peut être nécessaire.

- traiter les saignements anormaux: Pour cela, évitez l'acide acétylsalicylique (aspirine) et les produits qui en contiennent. Selon les conditions de chaque personne, le médecin peut prescrire des médicaments pour réguler la coagulation sanguine.

- Améliorer les problèmes lymphatiques: bien que le symptôme est pas comme d'habitude, vous devez tenir compte parce que, ayant des causes différentes dans chaque touchés, il peut être difficile d'établir un traitement approprié.

Dans le cas où le fluide accumule autour des poumons et le cœur, il peut être nécessaire d'introduire un tube thoracique au liquide de vidange. Si le problème persiste, la chirurgie doit être utilisée.

- Résoudre des altérations des voies génitales et urinaires: Si le problème concerne des testicules qui ne sont pas descendus, la chirurgie sera probablement conseillée. Il est recommandé de faire cette option avant que l'enfant ne commence l'école.

S'il s'agit d'une infection des voies urinaires, le médecin vous prescrira les antibiotiques nécessaires. En revanche, si l'on parle de dysfonctionnement testiculaire, le remplacement de la testostérone peut être utilisé.

Il existe aujourd'hui de nombreuses organisations et associations qui offrent un soutien aux personnes touchées et les familles atteintes du syndrome de Noonan, comme l'Association espagnole Syndrome Noonan Syndrome Noonan de l'Argentine ou de l'Association du syndrome de Noonan en Cantabrie Association civile, pour ne citer seulement certains.

La prévention

Comme cette maladie est génétique, la prévention se concentre sur cet aspect. Il y a des cas où des mutations premier (cas novo) se produisent, cependant, couvrent moins de 1% et non encore connus exactement quels facteurs déclenchent il.

Le patient atteint aura un risque de 50% à chaque grossesse de passer la maladie à leur progéniture, de sorte que la personne doit connaître cette information lors de l'examen de fonder une famille. Si le défaut moléculaire a été détecté, une étude génétique prénatale peut être réalisée lors de futures grossesses.

L'essentiel est de détecter les symptômes dès que possible, surtout s'il existe déjà des antécédents familiaux de ce syndrome.

Références

1. Ballesta-Martínez, M.J. et Guillén-Navarro E. (2010). Syndrome de Noonan. Protocole de diagnostic pédiatrique. 1: 56-63.
2. Carcavilla, A., Santomé, L. et Ezquieta B. (2013). DE LA CLINIQUE AU GENE OU DU GENE A LA CLINIQUE? Syndrome de Noonan. Rev Esp Endocrinol Pediatr 4: 71-85.
3. Niemczyk, J., Equit, M., Borggrefe-Moussavian, S., Curfs, L., von Gontard, A. (2015). Incontinence chez les personnes atteintes du syndrome de Noonan. J Pediatr Urol. 11 (4): 201. E1-5.
4. Noonan, J.A. (1968). "Hypertélorisme avec phénotype Turner. Un nouveau syndrome associé à une cardiopathie congénitale. " Hypertélorisme avec phénotype Turner. Un nouveau syndrome associé à une cardiopathie congénitale. Noonan J.A. Suis J Dis Child. Oct; 116 (4): 373-80.
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6. Romano, A.A., Blethen, S.L., Dana, K. & Noto R.A. (1996). Traitement de l'hormone de croissance dans le syndrome de Noonan: l'expérience de l'étude de la croissance coopérative nationale. The Journal of Pediatrics, 128 (5): S18 - S21.
7. Wikipedia. (s.f.) Récupéré le 6 juin 2016 du Syndrome de Noonan.