Formule, structure, propriétés et utilisations de l'acide alendronique

Le alendronate est un composé organique appartenant à la classification des bisphosphonates, en particulier ceux de deuxième génération; Ce sont ceux qui contiennent des atomes d'azote. Ce composé, ainsi que le reste des bisphosphonates, présente une analogie structurelle élevée avec le pyrophosphate inorganique (PPi).

Le pyrophosphate inorganique est le produit de nombreuses réactions synthétiques dans le corps. Il est stocké dans de nombreux tissus du corps et il a été constaté que son incorporation dans les os régule sa calcification et sa minéralisation. L'acide alendronique, tel que le PPi et les bisphosphonates, a une forte affinité pour les cristaux d'hydroxyapatite dans les os.

Pour cette raison, il est destiné à être utilisé en tant que médicament pour le traitement de ses maladies, parmi lesquelles l’ostéoporose. Sur le marché pharmaceutique, on obtient le nom commercial Fosamax sous sa forme ionique (alendronate sodique trihydraté), seul ou associé à la vitamine D.

Les formes pharmaceutiques prédominantes sont les comprimés et les comprimés enrobés. Il est synthétisé en chauffant le GABA (acide 4-amino butyrique) avec de l'acide orthophosphoreux (H₃PO₃) sous atmosphère inerte d'azote. Ensuite, du trichlorure de phosphore (PCl) est ajouté₃).

Après les étapes d'agrégation de l'eau, la décoloration de la solution avec du charbon et la dilution dans le méthanol, l'acide alendronique solide est obtenu. Enfin, l'acide est neutralisé avec NaOH pour obtenir de l'alendronate de sodium.

Index

• 1 formule
• 2 structure
  • 2.1 Dynamisme moléculaire
• 3 propriétés
• 4 utilisations
• 5 Mécanisme d'action
• 6 Dérivés de l'acide alendronique
• 7 références

Formule

La formule moléculaire condensée de l'acide alendronique est C₄H₁₃NON₇P₂. Cependant, la seule information pouvant être extraite est le poids moléculaire du composé et le nombre d'insaturations.

Obligatoire, la structure moléculaire est nécessaire pour en distinguer les propriétés physiques et chimiques.

Structure

La structure moléculaire de l'alendronate est représentée dans l'image supérieure. Les sphères rouges correspondent aux atomes d'oxygène, les moutardes aux atomes de phosphore, les sphères grises aux atomes de carbone, les sphères blanches aux atomes d'hydrogène et la sphère bleue à l'azote.

La structure peut être assimilée à une lettre T zigzaguée, son toit étant la clé de la raison pour laquelle le composé est considéré comme un bisphosphonate. Le PPi (O₃P─O─PO₃) est analogue au plafond moléculaire du T (O₃P─C (OH)─PO₃), à la seule différence que l'atome central qui relie les groupes phosphate aux bisphosphonates est un carbone bisphosphonique.

À son tour, ce carbone est lié à un groupe hydroxyle (-OH). De ce carbone émerge une chaîne alkyle de trois unités de méthylènes (-CH2─), qui se termine par un groupe amino (─NH₂).

C'est le groupe amino, ou tout substituant ayant un atome d'azote, responsable de ce bisphosphonate appartenant à la deuxième génération ou à la troisième génération.

Dans l'alendronate, tous les hydrogènes acides (H⁺) ont été remis au support. Chaque groupe de phosphate libère deux H⁺, et puisqu'il y a deux groupes, ils sont au total quatre H⁺ ceux qui peuvent libérer l'acide; c'est pour cette raison qu'il a quatre constantes d'acide (pka₁, pka₂, pka₃ et pka₄).

Dynamisme moléculaire

La chaîne alkyle est capable de faire pivoter ses liaisons simples, donnant souplesse et dynamisme à la molécule. Le groupe amino peut faire la même chose à un degré moindre. Cependant, les groupes phosphate ne peuvent que faire pivoter la liaison P─C (comme deux pyramides en rotation).

D'autre part, ces "pyramides en rotation" sont des accepteurs de ponts hydrogène et, lorsqu'ils interagissent avec une autre espèce ou surface moléculaire qui fournit ces hydrogènes, ils ralentissent et provoquent l'ancrage tenace de l'acide alendronique. Interactions électrostatiques (provenant, par exemple, des ions Ca²⁺) ont également cet effet.

Pendant ce temps, le reste du T continue de bouger. Le groupe amino, toujours libre, interagit avec l'environnement qui l'entoure.

Propriétés

L'acide alendronique est un solide blanc qui fond à 234 ° C puis se décompose à 235 ° C.

Il est très peu soluble dans l'eau (1 mg / L) et a un poids moléculaire d'environ 149 g / mol. Cette solubilité augmente si elle se présente sous sa forme ionique, l’alendronate.

C'est un composé avec un grand caractère hydrophile, donc insoluble dans les solvants organiques.

Utilise

Il a des applications dans l'industrie pharmaceutique. Sur le marché, il est obtenu avec les noms Binosto (70 mg, comprimés effervescents) et Fosamax (comprimés à 10 mg et comprimés à 70 mg administrés une fois par semaine).

En tant que médicament non hormonal, il aide à combattre l'ostéoporose chez les femmes ménopausées. Chez les hommes, il agit sur la maladie de Paget, l'hypocalcémie, le cancer du sein, le cancer de la prostate et d'autres maladies associées aux os. Cela réduit le risque de fractures possibles, en particulier des hanches, des poignets et de la colonne vertébrale.

Sa haute sélectivité envers les os permet de réduire la consommation de ses doses. Pour cette raison, les patients n'ont pas besoin de consommer un comprimé chaque semaine.

Mécanisme d'action

L'acide alendronique est ancré à la surface des cristaux d'hydroxyapatite qui constituent les os. Le groupe ─OH du carbone biphosphonique favorise les interactions entre l'acide et le calcium. Cela se produit préférentiellement dans les conditions de remodelage osseux.

Comme les os ne sont pas des structures inertes et statiques mais dynamiques, ce point d'ancrage a un effet sur les cellules ostéoclastes. Ces cellules effectuent une résorption osseuse, tandis que les ostéoblastes sont responsables de sa construction.

Une fois que l'ancre de l'acide à l'hydroxyapatite, la partie supérieure de la structure spécifique du groupe -NH_2- inhibe l'activité de l'enzyme farnésyl pyrophosphate synthétase.

Cette enzyme régule la voie de synthèse de l'acide mévalonique, et donc affecte directement la biosynthèse du cholestérol, des stérols et autres lipides isoprénoïdes.

Pour être modifié la biosynthèse des lipides, prénylation des protéines est inhibée, de sorte que sans la production de protéines de lipides essentiels pour le renouvellement des fonctions des ostéoclastes, ils finissent par mourir (apoptose des ostéoclastes).

En conséquence de ce qui précède, une diminution de l'activité des ostéoclastes et des ostéoblastes peut travailler dans la construction osseuse, le renforcement et l'augmentation de sa densité.

Dérivés d'acide alendronique

Pour obtenir un dérivé, il est essentiel de modifier la structure moléculaire du composé par une série de réactions chimiques. Dans le cas de l'acide alendronique, les seules modifications possibles sont celles des groupes -NH₂ et -OH (du carbone biphosphonique).

Quelles modifications? Tout dépend des conditions de synthèse, de la disponibilité des réactifs, de la mise à l'échelle, des rendements et de nombreuses autres variables.

Par exemple, l'un des hydrogènes peut être remplacé par un groupe R─C = O, créant de nouvelles propriétés structurelles, chimiques et physiques dans les dérivés.

Cependant, l’objectif de ces dérivés n’est autre que l’obtention d’un composé présentant une meilleure activité pharmaceutique et qui, en outre, entraîne des séquelles mineures ou des effets secondaires indésirables chez les consommateurs de ce médicament.

Références

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