Domaine SH2 Caractéristiques, structure et fonctions

Le Domaine SH2 (Homologie Src 2) est un domaine protéique hautement conservé en évolution et présent dans plus de 100 protéines différentes, la plus remarquable étant l'oncoprotéine src, impliquée dans le processus de transduction du signal au sein de la cellule.

La fonction du domaine est la liaison aux séquences de tyrosine phosphorylées dans les protéines blanches; Cette union déclenche une série de signaux qui régulent l'expression des gènes. Ce domaine a également été trouvé dans l'enzyme tyrosine phosphatase.

Généralement, les domaines SH2 sont trouvés avec d'autres domaines qui ont été associés aux voies de transduction du signal. L'une des interactions les plus courantes est la connexion au domaine SH2 et SH3, qui semble être impliquée dans la régulation de l'interaction avec les séquences riches en proline.

Les protéines peuvent contenir un seul domaine SH2 ou plus d'un, comme c'est le cas avec la protéine GAP et la sous-unité p85 des phosphoinositol 3-kinases.

Le domaine SH2 a été largement étudié par l'industrie pharmaceutique afin de générer des médicaments pour lutter contre des maladies telles que le cancer, les allergies, les maladies auto-immunes, l'asthme, le SIDA, l'ostéoporose, entre autres.

Index

• 1 caractéristiques
• 2 structure
• 3 fonctions
• 4 Evolution
• 5 implications cliniques
  • 5.1 Lymphoproliférative liée à X
  • 5.2 Agammaglobulinémie liée au chromosome X
  • 5.3 syndrome de Noonan
• 6 références

Caractéristiques

Le domaine SH2 consiste en environ 100 acides aminés reliés à des domaines catalytiques. Les exemples les plus évidents sont les enzymes tyrosine kinase, qui sont responsables de la catalyse du transfert d'un groupe phosphate de l'ATP aux résidus d'acides aminés tyrosine.

De plus, des domaines SH2 ont été rapportés dans des domaines non catalytiques tels que crk, grb2 / sem5 et nck.

Les domaines SH2 sont présents chez les eucaryotes supérieurs et il a été suggéré qu'ils apparaissent également dans la levure. En ce qui concerne les bactéries, dans Escherichia coli Un module rappelant les domaines SH2 a été signalé.

La protéine src est la première tyrosine kinase découverte, qui, lorsqu'elle est mutée, est probablement impliquée dans la régulation de l'activité kinase et dans la promotion des interactions de ces protéines avec d'autres composants de la cellule.

Après la découverte des domaines dans la protéine scr, le domaine SH2 a été identifié dans un nombre significatif de protéines très variées, notamment des protéines tyrosine kinases et des facteurs de transcription.

Structure

La structure du domaine SH2 a été révélée par l'utilisation de techniques telles que la diffraction des rayons X, la cristallographie et la RMN (résonance magnétique nucléaire), en trouvant des motifs communs dans la structure secondaire des domaines SH2 étudiés.

Le domaine SH2 a cinq motifs hautement conservés. Un domaine générique consiste en un centre de β feuilles avec de petites portions adjacentes de feuilles β antiparallèles, flanquées de deux hélices α.

Les résidus d'acides aminés d'un côté de la feuille et de la région N-terminale αA sont impliqués dans la coordination de la liaison des peptides. Cependant, le reste des caractéristiques des protéines est assez variable parmi les domaines étudiés.

Dans la partie carbonée terminale, un résidu isoleucine se trouve dans la troisième position et forme une poche hydrophobe à la surface du domaine SH2.

Une caractéristique importante est l'existence de deux régions, chacune ayant une fonction particulière. La zone située entre la première hélice α et la feuille β est le site de reconnaissance de la phosphotyrosine.

De même, la région entre la feuille ß et l'hélice a du carbone terminal forme une région responsable de l'interaction avec les résidus de carbone terminaux de la phosphotyrosine.

Fonctions

La fonction du domaine SH2 est la reconnaissance de l'état de phosphorylation dans les résidus de tyrosine des acides aminés. Ce phénomène est crucial dans la transduction des signaux lorsqu'une molécule située à l'extérieur de la cellule est reconnue par un récepteur sur la membrane et traitée à l'intérieur de la cellule.

La transduction du signal est un événement extrêmement important dans la régulation, dans lequel la cellule répond aux changements de son environnement extracellulaire. Ce processus se produit grâce à la transduction des signaux externes contenus dans certains messagers moléculaires à travers sa membrane.

La phosphorylation de la tyrosine conduit à l'activation séquentielle des interactions protéine-protéine, ce qui entraîne une modification de l'expression génique ou une réponse cellulaire altérée.

Les protéines qui contiennent les domaines SH2 sont impliquées dans les voies de régulation liées aux processus cellulaires indispensables, tels que le réarrangement du cytosquelette, l'homéostasie, les réponses immunitaires et le développement.

Évolution

La présence du domaine SH2 a été rapportée dans l'organisme unicellulaire primitif Monosiga brevicollis. On pense que ce domaine a évolué en une unité de signalisation invariante avec l'apparition de la phosphorylation de la tyrosine.

Il est supposé que la disposition ancestrale du domaine servait à diriger les kinases vers leurs substrats.Ainsi, avec l'augmentation de la complexité des organismes, les domaines SH2 ont acquis de nouvelles fonctions au cours de l'évolution, telles que la régulation allostérique du domaine catalytique des kinases.

Implications cliniques

Lymphoproliférative liée à X

Certains domaines SH2 mutés ont été identifiés comme causant des maladies. Les mutations dans le domaine SH2 dans SAP provoquent une maladie lymphoproliférative liée à l'X, qui provoque une forte augmentation de la sensibilité à certains virus et par conséquent une prolifération incontrôlée des cellules B.

La prolifération est générée parce que la mutation des domaines SH2 provoque des défaillances dans les voies de signalisation entre les cellules B et T, ce qui entraîne des infections virales et une croissance incontrôlée des cellules B. Cette maladie a un taux de mortalité élevé.

Agammaglobulinémie liée au chromosome X

De même, les mutations sphériques dans le domaine SH2 de la protéine kinase Bruton sont responsables d'une affection appelée agammaglobulinémie.

Cette affection est liée au chromosome X, se caractérise par l'absence de cellules B et une forte diminution des concentrations d'immunoglobulines.

Syndrome de Noonan

Enfin, les mutations dans la région N-terminale du domaine SH2 dans la protéine tyrosine phosphatase 2 sont la cause du syndrome de Noonan.

Cette pathologie est principalement caractérisée par une maladie cardiaque, une petite taille due à une diminution de la vitesse de croissance et à des anomalies faciales et squelettiques. En outre, la condition peut présenter un retard mental et psychomoteur dans un quart des cas étudiés.

Références

1. Berg, J.M., Stryer, L. et Tymoczko, J.L. (2007). Biochimie. J'ai inversé
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